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揭開HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的神秘面紗

HBeAg并非HBV病毒組裝和復(fù)制的必需品，但在體內(nèi)持續(xù)感染中發(fā)揮巨大作用。近的研究表明，HBeAg下調(diào)機(jī)體對HBV的初始免疫應(yīng)答，并導(dǎo)致T細(xì)胞免疫耐受。在慢性乙型肝炎(CHB)患者中，HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換意味著臨床好轉(zhuǎn)，肝病進(jìn)入靜止期，肝纖維化減輕，肝硬化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生率降低。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，不管是自發(fā)的，還是通過治療實現(xiàn)的，通常預(yù)示著更可能實現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，從而達(dá)到肝病長久、較徹底的臨床好轉(zhuǎn)。因此，在治療HBeAg陽性的CHB患者時，實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA降至不可測水平是個重要的目標(biāo)。也有醫(yī)生將HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為無肝硬化及失代償性肝病的CHB患者的治療終點。

目前，臨床用于CHB的藥物主要有2種免疫調(diào)節(jié)劑和5種核苷(酸)類似物(UNCs)分別是常規(guī)干擾素α(IFN-α)、聚乙二醇干擾素(pegIFN-α2a)和拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯。在眾多療法中，應(yīng)用pegIFN-α2a進(jìn)行1年療程者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高，可達(dá)近40%，其中約有10%可實現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。而UNCs療程較長，且HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率明顯較低。

為了提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，研究HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機(jī)制迫在眉睫。尤其是機(jī)體免疫狀態(tài)在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換之前、轉(zhuǎn)換過程中及轉(zhuǎn)換后等整個時間段內(nèi)的動態(tài)變化。研究表明，CHB患者抗病毒治療過程中，在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時，宿主的免疫狀態(tài)發(fā)生了重要變化。通過篩查，發(fā)現(xiàn)血漿樹突狀細(xì)胞 (pDCs)、Toll-樣受體(TLRs)和程序凋亡細(xì)胞-1 (PD-1) 可能與HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)。而且，后兩者很可能是調(diào)節(jié)HBeAg狀態(tài)的重要因素。

在CHB感染者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換過程中，白介素(IL)-10和IL-12可能與免疫學(xué)應(yīng)答的觸發(fā)和維持有關(guān)。應(yīng)用IFN-α治療HBeAg陽性的CHB患者時發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換過程中，IL-12 和Th1因子濃度有所增加。尤為重要的是，IL-12的峰值出現(xiàn)在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換前及轉(zhuǎn)換過程中。而且，較高的IL-10和IL-12水平與早期自發(fā)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)。

Ma等的研究揭示了IL-21在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換中的作用。替比夫定的中國多中心4期臨床研究(CLDT600ACN07T)中發(fā)現(xiàn)，治療12周時的血清IL-21水平可預(yù)測治療1年時的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況。血清IL-21濃度低于51.4 pg/mL時，治療1年時95%可能不會發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 治療12周時，CD4+T和 CD8+T細(xì)胞的PD-1表達(dá)水平下降與血清IL-21濃度無明顯相關(guān)性。大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，IL-21是輔助CD4+T細(xì)胞作用于CD8+T細(xì)胞抗病毒的重要組成部分，而且CD4+T細(xì)胞的輔助在CHB免疫反應(yīng)中扮演重要角色。IL-21激活后還能通過B細(xì)胞受體和T細(xì)胞共刺激信號來促進(jìn)B細(xì)胞增殖。更為重要的是，IL-21能緩解Treg介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞抑制，調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞(NK)的成熟、增殖及溶細(xì)胞活力，并調(diào)節(jié)自然殺傷T細(xì)胞(NKT)的增殖。肝臟內(nèi)富有的NK細(xì)胞是微生物感染時初始免疫應(yīng)答的重要成分。近，在CHB患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，，NK細(xì)胞早激活并通過細(xì)胞因子失調(diào)來表達(dá)溶細(xì)胞活力，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。這些證據(jù)表明，抗病毒治療12周時血清IL-21可作為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因子。

然而， Ma等的研究也引出了一系列的問題?，F(xiàn)有的非頭對頭數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，治療HBeAg陽性的CHB患者時，替比夫定較其它UNCs藥物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯)有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。目前尚未明確血清IL-21的特征性變化是否為替比夫定治療CHB患者時的特有現(xiàn)象。

病毒和機(jī)體的相互作用是多方面的，因此，僅僅應(yīng)用某一個免疫細(xì)胞的功能或細(xì)胞因子的濃度是無法確切地揭示免疫狀態(tài)與CHB的關(guān)系。將來的研究目標(biāo)是尋找一系列可很好預(yù)測各抗病毒藥物療效及CHB患者臨床轉(zhuǎn)歸的因子。盡管HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的前提，但仍缺乏可預(yù)測HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的免疫學(xué)指標(biāo)。尤其是尚無一種免疫學(xué)標(biāo)記物可揭示HBsAg轉(zhuǎn)陰和HBsAb陽轉(zhuǎn)的動態(tài)過程。而且，很有必要尋找一種合適的免疫學(xué)、生理學(xué)及生物學(xué)的綜合評分標(biāo)準(zhǔn)來幫助臨床醫(yī)生明確哪些病人需要治療、怎樣治療、何時停止治療。

文章轉(zhuǎn)載自： 《J Hepatol》2012年4月發(fā)表的一篇文獻(xiàn)編譯: Uncover the immune biomarkers underlying hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion (作者：陳建山)