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慢性乙型肝炎進展

第48屆歐洲肝臟研究協(xié)會年會(EASL 2013 )于2013年4月24日至28日在荷蘭—阿姆斯特丹 RAI會議中心隆重召開。年會內(nèi)容涉及病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及肝移植等。

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)研究相關(guān)進展

HBV治療新靶點

乙型肝炎病毒(HBV)感染宿主后在肝內(nèi)形成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA), 無論是核苷(酸)類似物或是干擾素均不能清除肝細胞核內(nèi)的cccDNA，導(dǎo)致病毒持續(xù)存在，停藥后容易復(fù)發(fā)。

德國普羅策(U. Protzer)等發(fā)現(xiàn)，激活淋巴毒素β受體(LTbR)可以在體外和體內(nèi)顯著抑制HBV復(fù)制。LTbR被激活后可活化NF-κB通路，誘導(dǎo)APOBEC3B表達，進而誘導(dǎo)cccDNA堿基序列突變，促其降解。與核苷(酸)類似物不同，LTbR激活劑停藥后不會出現(xiàn)病毒反跳。研究還證明，LTbR活化可長期有效清除細胞中cccDNA，且不會損傷肝細胞。

cccDNA在肝細胞核內(nèi)以微染色體形式存在，受到表觀遺傳學(xué)機制的調(diào)節(jié)。意大利萊夫雷羅(M. Levrero)等發(fā)現(xiàn)，靶向組蛋白乙?；虳NA甲基化的小分子化合物可以抑制HBV的復(fù)制，包括p300和PCAF組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)抑制劑、hSirt1/2活化劑、JMJD3去甲基化酶抑制劑等。

德國單德爾(M. Dandri)等指出，雖然肝細胞再生可以大幅稀釋核內(nèi)cccDNA的含量，但不能完全清除cccDNA，如果不進行抗病毒治療，HBV感染就會再次復(fù)發(fā)。因此，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，如果能聯(lián)合清除肝細胞核內(nèi)cccDNA的藥物，慢性HBV感染有可能成為下一個可以治愈的慢性病毒感染性疾病。

HBV免疫治療新策略

HBV感染者免疫功能低下是感染后慢性化的原因之一，因此HBV免疫治療也是國際研究者一直關(guān)注的熱點。

新加坡貝爾托萊蒂(A. Bertoletti)等發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體(TLR)8的激動劑可以刺激肝內(nèi)自然殺傷(NK)細胞和自然殺傷T(NKT)細胞分泌大量干擾素(IFN)-γ，誘導(dǎo)肝內(nèi)天然免疫應(yīng)答發(fā)揮抗病毒作用。

德國U. Protzer系統(tǒng)地回顧了當(dāng)前乙肝治療性疫苗的研究現(xiàn)狀，提出了一種嵌合性抗原受體連接T細胞的過繼免疫治療策略。研究者將針對HBsAg表位的單克隆抗體的識別序列與T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)序列融合，再利用逆轉(zhuǎn)錄病毒技術(shù)轉(zhuǎn)染T細胞，便可獲得大量的HBsAg特異性T細胞。研究者發(fā)現(xiàn)，將這種帶有嵌合性抗原受體的T細胞輸入HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型后，其能夠很好地控制肝內(nèi)HBV的復(fù)制并降低cccDNA的水平。

基因組學(xué)研究

在基因組學(xué)研究預(yù)測HBV慢性化方面，韓國的金(H. Kim)等利用高通量全基因組芯片，分析了400例慢性乙肝患者和1000例對照者的單核苷酸多態(tài)性差異，發(fā)現(xiàn)兩個位點(EHMT2的rs652888和TCF19的rs1419881)與HBV感染后慢性化相關(guān)。

CHB治療中硬終點的變化

CHB治療的硬終點(肝硬化、肝癌)是CHB治療過程中備受關(guān)注的重點問題之一。

美國W. Kim教授報告了替諾福韋長期治療與肝癌發(fā)生的相關(guān)研究，他對來自102和103研究的641例乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性和陰性患者進行長達6年的隨訪，期間共報告了13例肝癌病例，同時使用REACH-B模型來預(yù)測肝癌的發(fā)生率。結(jié)果顯示，自第3.3年起，替諾福韋治療過程中所觀察到的肝癌發(fā)生率顯著低于預(yù)測的肝癌發(fā)生率，提示替諾福韋治療可降低肝癌的發(fā)生率。香港中文大學(xué)的黃(V. Wong)在1531例接受至少12個月的恩替卡韋治療患者中，比較了3種肝癌風(fēng)險評分(CU-HCC、GAG-HCC和REACH-B)及治療過程中評分變化的臨床意義，并評估了肝癌發(fā)生相關(guān)影響因素。結(jié)果顯示，基線和治療中的CU-HCC、GAG-HCC和REACH-B評分，都可很好預(yù)測5年肝癌發(fā)生，治療過程中評分的改善也與肝癌發(fā)生率降低相關(guān)。恩替卡韋治療過程中，肝癌發(fā)生相關(guān)因素包括白蛋白水平、肝硬化和病毒持續(xù)抑制情況，病毒未能持續(xù)抑制的患者的肝癌發(fā)生率仍偏高。來自臺灣陳(C-J Chen)等通過對2968例慢性HBV感染者隨訪數(shù)據(jù)分析，也指出血清HBV DNA清除與肝癌發(fā)生率降低密切相關(guān)。

免疫耐受期CHB患者的抗病毒治療

目前的CHB治療指南，并未推薦對免疫耐受期的患者進行抗病毒治療，該人群的抗病毒療效也尚未明確。新西蘭埃德加內(nèi)(Ed Gane)等進行了一項隨機對照、雙盲的臨床研究，對該人群的抗病毒療效進行評估。

研究共納入126例免疫耐受期CHB患者，隨機接受替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合恩曲他濱治療192周，結(jié)果顯示，192周時，兩組HBV DNA

該研究表明，免疫耐受期CHB患者的抗病毒療效仍欠佳，而對該人群患者進行抗病毒治療是否能降低長期肝硬化、肝癌發(fā)生率，仍有待進一步研究。