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恩替卡韋長期抗病毒治療降低HCC風險

國內(nèi)外慢性乙肝(CHB)治療指南均將“通過抗病毒治療阻斷肝臟疾病進展，減少肝硬化、失代償期肝病和肝細胞癌(HCC)的發(fā)生，從而改善生存和生活質(zhì)量”作為CHB治療的終目標。因此，恩替卡韋(ETV)等強效核苷(酸)類藥物(NUC)長期治療是否減少或阻斷HBV相關(guān)HCC的發(fā)生，成為乙肝治療領(lǐng)域受關(guān)注的話題之一。近日，在2013亞太肝病研究學會(APASL)年會上，多位國際知名專家報告了這方面的研究成果，為解答前述問題提供了更為充分的證據(jù)。

HBV 感染與 HCC 發(fā)生密切相關(guān)

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 侯金林

HCC的發(fā)生率和死亡率分別居全球第5位和第4位。世界范圍內(nèi)，半數(shù)以上的HCC與乙型肝炎病毒(HBV)感染有關(guān)，在HBV感染高流行的亞洲，這一比例高達70%~80%。

HBV與HCC的密切關(guān)聯(lián)已被基礎(chǔ)研究和流行病學數(shù)據(jù)證實。HBV的致癌機制是多方面的，感染病毒的肝細胞因慢性炎癥受損、進而導致纖維化和肝硬化的過程中，宿主DNA可發(fā)生突變;HBV基因組整合入宿主DNA導致的染色體不穩(wěn)定可引起基因表達和功能的改變;HBx蛋白通過干預細胞轉(zhuǎn)錄和信號傳導在HBV致癌中發(fā)揮重要作用。

中國臺灣REVEAL研究從流行病學角度證實HBV與HCC的相關(guān)性。通過對3653例乙肝表面抗原(HBsAg)陽性患者長達13年的隨訪，發(fā)現(xiàn)高病毒載量與HCC死亡風險增加有關(guān)，基線HBV DNA≥104~5 拷貝/毫升可能是患者發(fā)展為肝硬化和HCC的獨立預測因素。

ETV 是抗 HBV 治療成功的優(yōu)選之一

NUC的誕生為治療HBV感染提供了有力武器。著眼于抗病毒療效、低耐藥、長期安全性和依從性選擇初始治療藥物，是CHB長期管理成功及遠期獲益大化的關(guān)鍵。ETV因強效抗病毒、高耐藥基因屏障及良好的安全性和依從性，被權(quán)威指南推薦為CHB治療的一線或優(yōu)選治療藥物之一。

ETV臨床試驗結(jié)果顯示，ETV治療5年，94%的患者HBV DNA

ETV在臨床實踐中的療效和安全性與全球臨床試驗數(shù)據(jù)一致。REALM研究是迄今全球大規(guī)模的ETV治療CHB的臨床實踐研究，中國研究包括50家中心5333例患者，64%為乙肝e抗原(HBeAg)陽性，ETV 1年和長期(192周)治療后HBV DNA

ETV 長期治療與 HCC ：真實實踐證據(jù)

阻斷疾病進展至HCC是CHB長期治療的重要目標之一。新近的多項研究證實，有效的抗病毒治療雖不能完全阻止HCC發(fā)生，但可顯著降低HCC的遠期發(fā)生風險。在現(xiàn)有NUC中，拉米夫定(LAM)雖可降低HCC風險，但高耐藥發(fā)生率可能抵消其長期獲益;ETV不僅在抗病毒作用方面擁有豐富的循證醫(yī)學證據(jù)，在降低HCC發(fā)生等方面亦積累了多項有力的證據(jù)，而替諾福韋(TDF)治療對HCC發(fā)生風險的影響目前數(shù)據(jù)相對較少。

預防 HCC 發(fā)生

中國臺灣和日本學者完成的研究均顯示ETV長期治療可顯著降低HCC風險。在2013 歐洲肝臟研究學會(EASL)年會上報告的臺灣研究納入ETV治療患者706例，均為HBeAg陰性、肝硬化且無HCC病史，并納入196例患者作為歷史性對照，隨訪結(jié)果顯示，ETV組的HCC發(fā)生率顯著低于對照組(12%對48.2%)，ETV是HCC風險降低的風險因子(HR為0.391)。

日本虎門醫(yī)院在2013 年APASL年會上報告的研究以未接受NUC治療(當時尚無NUC)的過往患者為對照組，結(jié)果顯示，與對照組相比，ETV治療可使5年HCC發(fā)生風險降低超過60%(HR為0.37)，以肝硬化患者獲益更明顯。且接受ETV治療的肝硬化患者5年HCC發(fā)生率顯著低于LAM治療者(7%對22.2%，圖1)。應用HCC風險評分工具對患者進行分層后顯示，高?；颊呓邮蹺TV治療后的HCC風險降低明顯。

韓國學者報告，ETV治療應答可顯著降低HCC風險，即使在進展期肝硬化患者中亦有顯著獲益。研究納入的患者中32.1%(104/324例)為失代償期肝硬化，結(jié)果顯示，與ETV治療無應答者相比，對ETV有應答者發(fā)生HCC的比例顯著降低[15%(42/278)對37%(17/46)]。

來自希臘的HepNet研究顯示，ETV在降低HCC風險方面優(yōu)于LAM(至少在非肝硬化患者中)。該研究的ETV與LAM治療隊列分別包括321和818例患者，60個月隨訪結(jié)果顯示，兩組的HCC累計發(fā)生率有顯著差異(2.8%對5.6%)。

改善 HCC 患者生存

日本學者報告，初始選擇ETV治療可顯著改善HBV相關(guān)HCC患者根治性治療后的生存率，生存率提高60%以上(HR為0.33)。該研究納入HCC患者70例，35例接受ETV治療，35例未接受任何NUC治療。ETV治療組與對照組患者的1年和3年生存率分別為88%對86%、77%對48%，120周后ETV組和對照組分別有6和24例患者死亡(圖2)。多因素回歸分析顯示，ETV治療和腫瘤分期是影響生存的獨立風險因子。

降低 HCC 術(shù)后復發(fā)

韓國爾大學醫(yī)院學者報告的一項歷時4年的前瞻性研究顯示，對于合并HCC的CHB患者，根治性治療后給予ETV治療可降低HCC復發(fā)風險，改善無疾病生存(DFS)?；颊叻譃镹UC治療組(48例，接受ETV和其他NUC者分別為29和19例)和非治療組(58例)。結(jié)果顯示，ETV治療較非NUC治療組可顯著降低HCC復發(fā)風險(比值比為0.454)。

HCC 風險預測工具的價值

基于對HBV與HCC密切關(guān)系的深入認識，目前已建立了幾種HCC風險預測工具(例如REACH-B、GU-HCC評分以及GAG-HCC)，并一致納入了基線病毒載量這一重要參數(shù)。

香港中文大學今年發(fā)表的在一組1531例接受ETV治療的CHB患者中進行的回顧—前瞻性研究顯示，前述HCC風險評分均具有較高的預測準確度。應用這些評分工具可對患者進行風險分層，協(xié)助患者正確就醫(yī)，甄別出可能從治療中獲益的患者人群，從而在高發(fā)地區(qū)對醫(yī)療資源進行合理分配。

總 結(jié)

有效的抗病毒治療雖不能完全阻止但可顯著降低HCC發(fā)生，達到CHB治療終點的關(guān)鍵在于藥物選擇。為了大限度阻止終末期肝病尤其是HCC的發(fā)生，應對CHB患者給予有效且能快速降低病毒載量的藥物治療，并兼顧長期治療的安全性以及低耐藥發(fā)生率。ETV可強效持久抑制病毒復制，耐藥發(fā)生率低，長期應用具有良好的安全性和耐受性，依從性好，可簡化長期管理的難度，并被多項臨床試驗和臨床實踐數(shù)據(jù)證實，可有效減少HCC發(fā)生，是CHB患者大化遠期獲益的優(yōu)選藥物之一。