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肝臟病學(xué)的臨床試驗(yàn)和轉(zhuǎn)化：過(guò)去，現(xiàn)在和未來(lái)

近50年來(lái)，肝病臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施已取得了顯著的變化。尤其在過(guò)去的15年，為評(píng)估新藥所設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)已大幅增加。RCT可用于評(píng)估新藥、治療策略的有效性，并提供有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但重要的是，只有將臨床試驗(yàn)的研究成果轉(zhuǎn)化到實(shí)際的醫(yī)療實(shí)踐中才算完整真正的臨床轉(zhuǎn)化。

肝臟疾病的診斷學(xué)、治療學(xué)和研究的分析已發(fā)生巨大的變化

50年前肝病的診斷、治療手段有限：血管加壓素治療“假定”的靜脈曲張出血，速尿和螺內(nèi)酯治療體液潴留，糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤治療自身免疫性肝炎?？捎玫挠跋駥W(xué)檢查是腹部平片、血管造影和脾靜脈造影。

乙型和丙型肝炎檢測(cè)的發(fā)明，是肝病領(lǐng)域的革命性發(fā)現(xiàn)，不僅幫助臨床識(shí)別出慢性感染但不發(fā)病的人群，而且使醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入了“加速期”。現(xiàn)在，病毒性肝炎的藥物臨床試驗(yàn)變成了一個(gè)大產(chǎn)業(yè)。盡管如此，問(wèn)題依然存在，如治療所有感染者是否具有成本-效益?

許多學(xué)者在肝病研究中開辟了新的研究方向，例如復(fù)雜的試驗(yàn)分析(包括meta分析)、成本效益研究和診療指南的發(fā)展——所有這些都是為了將研究成果轉(zhuǎn)化成新的治療方法提供給臨床醫(yī)生。制藥企業(yè)“接管”了這項(xiàng)任務(wù)，將抗病毒藥的新知識(shí)轉(zhuǎn)化給臨床一線醫(yī)生。然而，研究者自己發(fā)起的臨床研究成果，因缺乏費(fèi)用而無(wú)法實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

進(jìn)行meta分析時(shí)，由于不是所有的臨床試驗(yàn)都按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，納入設(shè)計(jì)或?qū)嵤┎缓侠淼难芯靠赡軙?huì)導(dǎo)致對(duì)結(jié)果的錯(cuò)誤解讀。因此，要將研究成果轉(zhuǎn)化給患者前，還必須仔細(xì)審查影響患者轉(zhuǎn)歸的所有相關(guān)因素，例如必須堅(jiān)持報(bào)告招募標(biāo)準(zhǔn)。若將結(jié)果與患者人群進(jìn)行關(guān)聯(lián)，那么還需進(jìn)一步分析(如種族、基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度、年齡、性別、合并癥等)。如果這些信息被省略，那么呈現(xiàn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能不精確。

我們對(duì)肝病診療的理解有了很大的進(jìn)步，部分是因?yàn)榕R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的科學(xué)性受到了更大的關(guān)注。但是，只要沒(méi)有用于發(fā)表“陰性”臨床試驗(yàn)結(jié)果的正式“報(bào)告”系統(tǒng)，臨床試驗(yàn)中“隱蔽”的混雜因素就會(huì)存在，而這可能會(huì)損害患者的利益。要求所有臨床試驗(yàn)結(jié)果鏈接到強(qiáng)制性的注冊(cè)網(wǎng)站，就可避免患者受到無(wú)益、甚至可能是有害治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)護(hù)人員和患者均有權(quán)利聽到“完整的故事”。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：一些教訓(xùn)需要學(xué)習(xí)

RCT是評(píng)估新藥治療有效性的嚴(yán)格方法。設(shè)計(jì)時(shí)隨機(jī)化區(qū)組取決于預(yù)計(jì)招募的人數(shù)，盲法(患者和/或研究者對(duì)隨機(jī)分組不知情)應(yīng)被考慮。50年前，由于臨床試驗(yàn)專業(yè)知識(shí)的匱乏，設(shè)計(jì)時(shí)未考慮采取單盲或雙盲，事先未進(jìn)行樣本量估算很普遍，而這些研究的結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待。

用熊去氧膽酸進(jìn)行雙盲試驗(yàn)時(shí)，其特殊的味道也應(yīng)做到“匹配”(這在以前的研究中曾被忽視)，因此，安慰劑也需具有相同的味道、相似的外形和顏色，以防止患者交流時(shí)自行揭盲。如試驗(yàn)藥物不良反應(yīng)明顯，而主要療效“溫和”，則會(huì)特別容易使試驗(yàn)“盲法”失效。在近發(fā)表的一個(gè)自身免疫性肝炎(AIH)臨床試驗(yàn)中，有效性指標(biāo)是生化反應(yīng)和自我感覺(jué)改善的復(fù)合終點(diǎn)，這種自我感覺(jué)改善可能會(huì)因?yàn)閮蓚€(gè)試驗(yàn)組給藥方案的不同而被破壞。一項(xiàng)激素替代治療(HRT)骨質(zhì)疏松的RCT未獲成功，是因?yàn)榛颊卟皇墙吡Ψ磳?duì)就是已經(jīng)開始HRT。在臨床試驗(yàn)中如檢測(cè)方法很費(fèi)時(shí)，希望安慰劑組患者在1年后再次回來(lái)進(jìn)行評(píng)估就會(huì)很困難，而這可能導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。這些情況或案例突出體現(xiàn)了在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，哪怕是小的紕漏也可能會(huì)破壞好的意向性RCT。

倫理

可悲的是，有時(shí)患者在尚未完全知情和/或可能被迫參加了試驗(yàn)。知情同意書內(nèi)容的告知過(guò)程需用清楚的方式和普通成人能理解的合適語(yǔ)言。但是，近年來(lái)有些知情同意書內(nèi)容看來(lái)“過(guò)頭”了，患者需要快速閱讀那么多頁(yè)的內(nèi)容，難以想象患者是完全讀懂了，這樣的過(guò)程可能不能排除被強(qiáng)迫的嫌疑。因此，我們需要一個(gè)重新評(píng)估的過(guò)程以保證患者不只是“獲得”了信息，同時(shí)也能夠“理解和消化”這些信息。

招募方法

臨床試驗(yàn)中避免偏倚幾乎是很困難的，因此，招募受試者需兼顧研究人群的代表性和研究的效能?！氨匾恼心肌笔侵副徽心颊呷绻麉⒓釉囼?yàn)，他們?cè)囼?yàn)前的特征是否有利于從臨床試驗(yàn)中獲益。由于可能在解釋結(jié)果、發(fā)表論文或轉(zhuǎn)述給患者時(shí)忽略招募的人群，因此研究的代表性、普遍性可能受到限制，導(dǎo)致研究結(jié)論被錯(cuò)誤、擴(kuò)大解讀。很多文章錯(cuò)誤地解讀了REVEAL研究，這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)顯示慢性乙型肝炎的預(yù)后與HBeAg狀態(tài)和HBV DNA滴度有關(guān)，然而，討論時(shí)常忽略了研究對(duì)象都大于30歲。所以研究結(jié)果不能外推應(yīng)用于更年輕的患者，而這些患者通常是免疫耐受的。

評(píng)估：有關(guān)肝病嚴(yán)重程度的問(wèn)題

Child-Pugh 評(píng)分是早作為判斷肝病預(yù)后的方法之一。近年來(lái)，終末期肝病模型(MELD)評(píng)分被普遍用于評(píng)估肝功能衰竭患者移植的“佳時(shí)機(jī)”。新的改良MELD增加了血鈉，可能更可靠。

上世紀(jì)六十年代，只有當(dāng)肝病明顯進(jìn)展時(shí)才可能被診斷。例如，強(qiáng)的松治療試驗(yàn)所招募到的幾乎都是終末期的AIH患者，因此，經(jīng)過(guò)相對(duì)較短的時(shí)間，就可觀察到安慰劑組患者的死亡率明顯高于強(qiáng)的松治療組。而如今，很少AIH患者表現(xiàn)為肝衰竭，有些患者在無(wú)癥狀時(shí)就已被診斷。但這也引出了另一個(gè)問(wèn)題，AIH是否總會(huì)使人的生存期縮短。因此，當(dāng)我們要治療所有AIH患者時(shí)，我們需清楚無(wú)癥狀患者的生存情況和有癥狀者是否一樣差。有數(shù)據(jù)(這些數(shù)據(jù)具有回顧性研究的所有缺點(diǎn))提示激素治療對(duì)無(wú)癥狀A(yù)IH無(wú)益。

目前，盡管許多技術(shù)手段已普遍使用，但內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)和磁共振胰膽管造影(MRCP)前后的細(xì)微變化很難比較，因?yàn)榛颊呙看蔚摹拔恢谩辈豢赡芡耆_，因此，目前我們沒(méi)有好的放射學(xué)標(biāo)志能預(yù)測(cè)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的預(yù)后。我們依賴的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法可能(或不能)提示肝病改善或惡化，但它們都有局限性(如，一種肝病的有效替代終點(diǎn)對(duì)另一肝病未必適用)。例如，PBC患者經(jīng)UDCA治療后血清堿性磷酸酶復(fù)常是提示預(yù)后良好的一個(gè)替代性指標(biāo)，但對(duì)PSC患者就不是這樣。

肝臟組織學(xué)檢查作為可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)是可疑的，但很多藥物審查委員會(huì)要求做此項(xiàng)檢查。作為肝病專家，我們知道肝穿刺的風(fēng)險(xiǎn)(同時(shí)也缺乏解釋時(shí)的可重復(fù)性)，這提示我們迫切需要發(fā)展能反映肝病進(jìn)展/逆轉(zhuǎn)真正有效的“替代”標(biāo)志物。目前無(wú)創(chuàng)的檢查包括FibroScan或使用一系列血液檢查的Panel(如，F(xiàn)ibroTest等等)，但目前尚不知它們是否能準(zhǔn)確地提示疾病進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)。

藥物安全性/有效性

藥物毒性也是需要先考慮的。強(qiáng)制報(bào)告藥物從輕到嚴(yán)重的所有不良反應(yīng)是必需的。但在藥物上市后，仍需繼續(xù)報(bào)告所有的不良反應(yīng)，因?yàn)橹挥谐汕先f(wàn)的患者接受治療后才能完全清楚所有的不良后果。遺傳藥代動(dòng)力學(xué)未來(lái)會(huì)被證明是個(gè)體化醫(yī)療好的方法。

在丙型肝炎的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)IL28B基因的特異性突變和病毒持續(xù)應(yīng)答(SVR)有密切的相關(guān)性。這樣的“個(gè)體化醫(yī)療”是未來(lái)的方向。但可能沒(méi)那么容易，即使是目前開展的IL28B表型檢測(cè)，似乎也不能完全可靠地決定是否可以對(duì)CHC患者的抗病毒治療提供幫助。

知識(shí)轉(zhuǎn)化：臨床試驗(yàn)結(jié)果的傳播

臨床一線(尤其是初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu))的診療現(xiàn)狀使我們意識(shí)到相關(guān)的知識(shí)尚未進(jìn)行轉(zhuǎn)化，尤其是肝衰竭的處理，例如：

1、急性酒精性肝炎(AH)患者，Maddrey判別函數(shù)>32，或者Glasgow AH評(píng)分9分或大于9分，無(wú)論治療第1周是否進(jìn)行再評(píng)估，激素治療都是無(wú)效的。

2、除非明顯的敗血癥，新發(fā)的肝腹水患者幾乎無(wú)需放腹水。

3、肝性腦病患者(急性或慢性)仍然被限制蛋白飲食。大量研究已證實(shí)正常蛋白飲食(植物蛋白更好)是有益的。

4、醫(yī)生們很少向腹水患者指出要控制飲食中的鹽。進(jìn)行TIPs手術(shù)前，需要先評(píng)估恰當(dāng)?shù)奶幚泶胧┑男Ч?，以判斷是否能既有效控制腹水，同時(shí)不良反應(yīng)又很小。

5、靜脈曲張出血的預(yù)防已經(jīng)變成肝病臨床研究中具爭(zhēng)議的問(wèn)題之一。這一塊研究的明確終點(diǎn)還很難確定，包括可定義為有急性靜脈曲張出血的血紅蛋白下降的確切時(shí)間界限、合并癥的影響等。內(nèi)鏡下結(jié)扎用于預(yù)防胃底食管靜脈曲張出血，顯然是不顧設(shè)計(jì)良好的研究結(jié)果，許多試驗(yàn)表明，內(nèi)鏡治療與藥物治療的療效差異是有限的，但風(fēng)險(xiǎn)更大(例如死亡)。問(wèn)題是，是誰(shuí)在做這些不知情的選擇(病人或醫(yī)生)?依據(jù)是什么?

因此，對(duì)肝衰竭處理的教育是很“匱乏”的。為什么會(huì)這樣?是因?yàn)檫@方面的臨床試驗(yàn)大多是研究者發(fā)起的，所以他們很難將研究成果通過(guò)口頭傳遞給一線的醫(yī)生嗎?

未來(lái)：會(huì)發(fā)生什么?

慢性丙型肝炎(CHC)我們正處于一個(gè)非常激動(dòng)人心的抗病毒治療時(shí)代。近批準(zhǔn)的兩個(gè)藥物telaprevir和boceprevir，可提高基因1型初治患者的SVR。當(dāng)這些藥物廣泛應(yīng)用時(shí)，毒性方面的問(wèn)題無(wú)疑將會(huì)變得更加明顯。目前，這兩個(gè)藥物都需要和RBV一起處方，但患者想要的是無(wú)Peg-IFN 和RBV的治療策略。先前關(guān)于兩個(gè)DAAs 治療基因1型、DAA和RBV治療G2/G3型患者的報(bào)道提示無(wú)干擾素的藥物治療策略希望在即。相信不久的將來(lái)HCV感染是可以被治愈的——但可能價(jià)格昂貴!需要有成本-效益研究來(lái)證實(shí)應(yīng)用新DAAs治療是對(duì)所有CHC感染者都受益，還是只對(duì)診斷時(shí)疾病已進(jìn)展或有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者有益。

持續(xù)清除HCV RNA降低了肝硬化引起肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。盡管達(dá)到SVR后第一個(gè)5年的肝癌風(fēng)險(xiǎn)也降低，但遠(yuǎn)期肝癌的風(fēng)險(xiǎn)仍存在。肝移植時(shí)HCV RNA陽(yáng)性會(huì)影響移植后的存活。由于DAAs可快速清除病毒，所以即使在移植前給藥，也可能會(huì)預(yù)防移植后的再次感染。然而，CHC佳的治療時(shí)間應(yīng)是在進(jìn)展為肝硬化之前，或發(fā)生肝衰竭前。

慢性乙型肝炎(CHB) 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持續(xù)轉(zhuǎn)陰，肝硬化進(jìn)展隨之減慢。到目前為止，IFN治療后HBsAg轉(zhuǎn)陰概率相對(duì)更高，但并非總能轉(zhuǎn)陰，且限于A、B基因型患者。替諾福韋宣稱的優(yōu)點(diǎn)是至今未發(fā)現(xiàn)耐藥，然而，在臨床試驗(yàn)中，患者可在72周未達(dá)到完全病毒抑制時(shí)轉(zhuǎn)向選擇Truvada，所以我們無(wú)法得知延長(zhǎng)單藥治療的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。恩替卡韋III期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，對(duì)未檢測(cè)到HBV DNA或試驗(yàn)中HBV DNA由高降低的患者未進(jìn)行第一個(gè)48周的完整隨訪，因此耐藥的評(píng)估不可靠。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷使我們無(wú)法了解這類藥物的確切耐藥狀況。

我們需要的抗病毒治療應(yīng)該耐藥風(fēng)險(xiǎn)很低或是無(wú)耐藥風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)所有的基因型都有效，治療結(jié)束后HBsAg持續(xù)陰性應(yīng)是第一目標(biāo)。我們需要更有力的證據(jù)證實(shí)即使HBsAg不消失但通過(guò)有效的保持病毒抑制狀態(tài)可降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)。

抗纖維化藥物 由非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性肝病(ALD)引起的肝纖維化進(jìn)展的患者，是抗纖維化治療合適的人群。肝纖維化的細(xì)胞機(jī)制已經(jīng)變得更加清楚了，用特殊的生物制劑進(jìn)行治療也許是可行的。但我們先要解決的問(wèn)題是獲得既敏感又可靠的篩查工具來(lái)發(fā)現(xiàn)合適治療的患者。

膽管疾病 在過(guò)去20年，PBC所需的肝移植下降是有證據(jù)的，但PSC的證據(jù)不足。PBC的預(yù)后有了很大的改善，這可能應(yīng)歸功于早期診斷和UDCA治療。膽管疾病的RCTs數(shù)量提示這領(lǐng)域已開始獲得關(guān)注。目前，我們不能提供給PSC患者任何有益的治療，因此人們可以質(zhì)疑用核磁共振對(duì)高危人群進(jìn)行篩查的合理性。

未來(lái)：應(yīng)該發(fā)生什么?

醫(yī)療基金分配的變化 全世界衛(wèi)生保健費(fèi)用的開支將受到限制。歐美大部分醫(yī)療基金都集中在肝移植，但現(xiàn)在需要肝移植的患者明顯減少。早期診斷和有效的治療是引起這種變化的原因(如PBC和慢性病毒性肝炎)。我們現(xiàn)在已經(jīng)有了治療某些肝病的有效方法，那么現(xiàn)在是否應(yīng)將重點(diǎn)放在預(yù)防、早期診斷和控制病因上以獲得大化的成本效益。

教育 在歐美，NAFLD和ALD仍然是高發(fā)的肝病。除了基因，我們都知道對(duì)付這兩種慢性肝病的佳方式是教育和預(yù)防。我們需要分別對(duì)待這兩個(gè)疾病的生活方式。

教育的研究 患者的教育是醫(yī)學(xué)研究相對(duì)新的焦點(diǎn)，而“失敗”幾乎是教育缺失的后果?！半娮邮澜纭毙碌男」ぞ吆拖到y(tǒng)使患者教育變得更容易。必須認(rèn)識(shí)到為何我們?nèi)匀荒敲赐聿趴吹揭恍┮衙黠@進(jìn)展的肝病患者。作為肝病專家所掌握的知識(shí)尚未很好地傳遞給更多醫(yī)生。

預(yù)防 乙型肝炎疫苗應(yīng)用已將近25年，并明確證實(shí)了出生時(shí)接種疫苗的有效性。在發(fā)展中國(guó)家，乙肝疫苗在嬰幼兒期聯(lián)合其他疫苗同時(shí)接種應(yīng)是一個(gè)佳的方案，具有可行性和成本效益比。研發(fā)丙型肝炎疫苗現(xiàn)在是要的任務(wù)。目前全球肥胖問(wèn)題將是一個(gè)“更難啃的骨頭”，因?yàn)槲覀兊睦婧褪称樊a(chǎn)業(yè)是相對(duì)立的!

獲得醫(yī)療 大部分肝病都是無(wú)癥狀的，因此可以很多年都不被發(fā)現(xiàn)。早期干預(yù)——可以治愈或至少能夠控制——就越能降低死亡率和致殘率，我們只有讓每個(gè)患者都很容易就醫(yī)時(shí)才能降低醫(yī)療費(fèi)用。