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Nivolumab獲FDA批準(zhǔn) 肝癌開啟免疫治療新時代

9月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nivolumab（納武單抗，以下簡稱O藥）用于接受過索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，這標(biāo)志著肝癌治療正式進(jìn)入免疫時代。O藥是個也是目前一個獲FDA批準(zhǔn)的用于肝癌的免疫藥物，而肝癌發(fā)病人數(shù)預(yù)計在未來幾十年還會有所增加，免疫治療無疑將在肝癌治療領(lǐng)域掀起一場新的風(fēng)暴。

回顧免疫抑制劑在肝癌的發(fā)展歷程，Checkmate-040試驗起到了關(guān)鍵性作用。這是一項O藥單臂治療晚期肝細(xì)胞癌的I/II期劑量遞增及擴(kuò)展臨床試驗，用于評價O藥的有效性和安全性：入組患者262名（劑量遞增期48名，劑量擴(kuò)展期214名），不排除慢性病毒性肝炎患者，既往進(jìn)行過索拉非尼治療。

在劑量遞增期研究中，患者每2周接受一次0.1~10mg/kgO藥治療；在劑量擴(kuò)展期研究中，給予每2周一次3mg/kgO藥治療。劑量遞增期研究的主要終點為安全性和耐受性，劑量擴(kuò)展期研究的主要終點為ORR。結(jié)果表明，O藥安全性可控，耐受性可接受。選擇O藥3mg/kg作為劑量擴(kuò)展研究，在劑量遞增期ORR為15%，在劑量擴(kuò)展期ORR為20%。

需要強(qiáng)調(diào)的是，試驗結(jié)果表明O藥對于乙肝病毒陽性患者仍然有效。這是次公布病毒攜帶者接受免疫療法的數(shù)據(jù)，由于病毒和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系比較復(fù)雜，科學(xué)家擔(dān)心免疫療法會在肝炎病毒攜帶者身上引起意料之外的副作用，比如過度的免疫反應(yīng)或者病毒爆發(fā)等，以往所有的PD-1免疫療法試驗都拒絕接受攜帶肝炎病毒的患者。

ASCO-GI大會更新的Checkmate-040 I/II期劑量遞增研究（n=214）結(jié)果顯示，無論是一線給藥（n=145），還是二線給藥（n=69），均可獲得大約20%的應(yīng)答率（一線23%，二線21%），應(yīng)答持續(xù)期9.9個月，9個月的生存率為74%。

在ASCO2017年會上Checkmate-040研究的數(shù)據(jù)被公布：隨訪時間12.9個月，沒有使用過索拉菲尼的患者一線使用O藥的12個月生存比率達(dá)到73%，使用過索拉菲尼的患者12個月總生存期比率達(dá)到58%~60%，結(jié)果讓人驚喜，而且臨床研究尚未結(jié)束，這意味著將有更長的生存期數(shù)據(jù)隨訪。

O藥的獲批基于CheckMate-040實驗，截止目前的隨訪結(jié)果如下：I期試驗并未達(dá)到大耐受劑量；II期試驗患者的ORR為16.8%，中位DOR索拉非尼初治患者為17個月，索拉非尼經(jīng)治患者為19個月，DCR達(dá)到68%。II期試驗中索拉非尼經(jīng)治患者的中位OS還未達(dá)到，12個月OS率為60%，18個月OS率為44%；索拉非尼初治患者12個月OS率為73%，18個月OS率為57%。I期試驗中已有37例患者超過15個月；II期試驗中，對于未感染病毒性肝炎的患者，索拉非尼初治和經(jīng)治的ORR相近（21%vs15.5%）；不同病因和腫瘤PD-L1表達(dá)情況的患者均對治療產(chǎn)生了反應(yīng)。安全性方面，O藥治療晚期肝癌與其他腫瘤相似，未出現(xiàn)新的安全警示。在II期試驗中，3~4級不良反應(yīng)僅為23.5%。常見的3~4級治療相關(guān)不良事件為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，無臨床表現(xiàn)?？偠灾?，晚期肝癌使用O藥療效顯著持續(xù)，總生存獲益趨勢令人鼓舞，安全性也有保證。

值得關(guān)注的細(xì)節(jié)是：第一，在此次研究中，包括中國人在內(nèi)的亞洲患者占到近50%的比例，實驗結(jié)果顯示國內(nèi)患者和全球患者的治療效果無差別，這對國內(nèi)廣大病友而言是利好消息。第二，無論患者是否伴有丙肝、乙肝病毒感染，均能從O藥中獲益。第三，不同PD-L1表達(dá)狀態(tài)的患者都能從O藥中獲益。

目前，O藥對比索拉菲尼的大型III期臨床試驗Checkmate-459研究還在進(jìn)行當(dāng)中，入組726名患者，預(yù)計初步完成時間為2018年10月。Nivolumab的獲批開啟了肝癌免疫治療的新時代。Checkmate-459研究有可能得出O藥比索拉非尼更具生存優(yōu)勢的結(jié)果，并挑戰(zhàn)索拉菲尼一線治療地位。展望未來，免疫治療與化療、放療、靶向藥物的聯(lián)合為肝癌的治療提供了更多更好的可能性。