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肝臟疾病領(lǐng)域研究進(jìn)展匯總（第34期）（一）

一、新藥靶向AMPK能顯著改善NAFLD核心疾病癥狀

近日，Poxel SA公司在倫敦召開(kāi)的2018年國(guó)際NASH大會(huì)（Global NASH Congress）上公布了一項(xiàng)概念驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)在飲食誘導(dǎo)且經(jīng)過(guò)組織活檢確認(rèn)的非酒精性脂肪肝炎（NASH）小鼠模型中評(píng)估了PXL770的效果。數(shù)據(jù)顯示，PXL770作為一種新型非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）的療法能夠改善核心疾病癥狀。

NASH的特征是脂肪在肝臟中積聚，并誘發(fā)炎癥和纖維化。在中國(guó)一些地區(qū)的NASH流行率高達(dá)27%，美國(guó)NASH患者人數(shù)也高達(dá)1600萬(wàn)。在沒(méi)有得到有效治療的情況下，NASH可能會(huì)誘發(fā)包括肝癌在內(nèi)的嚴(yán)重肝臟問(wèn)題。

Poxel公司的PXL770是種best-in-class的腺苷單磷酸激活蛋白激酶（AMPK）的直接激活劑。AMPK參與了脂質(zhì)代謝、葡萄糖平衡和炎癥等諸多方面，因其在多種代謝途徑中的調(diào)節(jié)作用，靶向AMPK為多種慢性代謝性疾?。ò∟ASH）的治療提供了良好的切入點(diǎn)。

在這項(xiàng)研究中，研究者在基線(xiàn)和治療結(jié)束時(shí)評(píng)估了PXL770在飲食誘導(dǎo)的肥胖NASH小鼠中的效果。在8周里，小鼠每天以35mg/kg或75mg/kg的劑量口服兩次PXL770（n=12）或安慰劑。結(jié)果顯示，兩種劑量的PXL770都顯著降低了NAFLD活躍度評(píng)分（NAS），并且降低了脂肪變性、炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性（hepatocellular ballooning）。用藥組的肝甘油三酯降低，證實(shí)了藥物對(duì)肝脂肪變性的益處。此外，PXL770顯著降低了一組涉及纖維化的關(guān)鍵基因表達(dá)，包括I型和III型膠原蛋白基因，兩種藥物劑量下的基因表達(dá)下調(diào)幅度均超過(guò)60%。

“這些臨床前數(shù)據(jù)非常有說(shuō)服力，與我們對(duì)激活A(yù)MPK的預(yù)期效果一致。這些結(jié)果驗(yàn)證了PXL770在NAFLD中的獨(dú)特潛力，NAFLD領(lǐng)域還有一系列重大且未得到滿(mǎn)足的醫(yī)療需求?！盤(pán)oxel SA席執(zhí)行官Thomas Kuhn博士說(shuō)，“在我們的1b期臨床試驗(yàn)即將圓滿(mǎn)落幕之際，我們計(jì)劃啟動(dòng)一項(xiàng)針對(duì)NAFLD患者的2a期臨床研究。這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)將于2018年下半年開(kāi)始，并且我們還在探索用PXL770治療其他代謝類(lèi)疾病的潛力?！?

二、兒童乙肝藥物獲得孤兒藥資格

ContraVir公司日前宣布，美國(guó)FDA已給其主要在研藥物tenofovir exalidex（TXL?）授予孤兒藥資格，該藥物是用于治療0至11歲患者人群中的慢性乙型肝炎感染。孤兒藥資格能使該藥物的開(kāi)發(fā)者獲得各種激勵(lì)措施。TXL獲得這個(gè)資格，意味著藥物獲批后該公司在美國(guó)有七年的專(zhuān)利期，并且享有臨床研究和開(kāi)發(fā)方面的經(jīng)濟(jì)援助，以及FDA的加速審評(píng)等等。

乙型肝炎是一種影響廣泛的肝臟疾病。全世界范圍有4億人患有慢性乙型肝炎，每年有超過(guò)78萬(wàn)人死于乙型肝炎并發(fā)癥。目前可用的抗病毒治療能夠控制慢性乙型肝炎，但不能治愈疾病。即使進(jìn)行長(zhǎng)期治療，患者仍然很有可能發(fā)展為肝硬化和肝癌。

TXL是一種非常有效的替諾福韋（Tenofovir）前體藥。替諾福韋是Vemlidy?（替諾福韋艾拉酚胺）和Viread?（替諾福韋二吡呋酯富馬酸酯）的活性成分。TXL新穎的肝靶向結(jié)構(gòu)能降低替諾福韋的全身循環(huán)水平，從而降低藥物對(duì)腎和骨骼的副作用，這對(duì)于尚處于發(fā)育期的兒童患者尤為重要。ContraVir已經(jīng)完成了TXL的2期臨床試驗(yàn)，目前正在優(yōu)化制劑以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物遞送。迄今為止，TXL已經(jīng)提供了抗病毒活性的臨床證據(jù)，并展示出極好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。

“我們非常高興地報(bào)告，TXL是目前在研或批準(zhǔn)的療法中，針對(duì)兒科患者人群的乙型肝炎藥物里獲取孤兒藥資格的，”ContraVir席執(zhí)行官James Sapirstein先生表示，“這一稱(chēng)號(hào)突顯了在這個(gè)極其脆弱的患者群體中尚未滿(mǎn)足的重大醫(yī)療需求，并為針對(duì)這一患者群體的新藥TXL提供了一條關(guān)鍵發(fā)展途徑。”