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肝臟疾病領(lǐng)域研究進(jìn)展匯總（第34期）（二）

一、器官芯片為乙肝藥物開(kāi)發(fā)打下基礎(chǔ)

乙型肝炎病毒（HBV）感染目前無(wú)法治愈，它影響著全球幾億人。由于缺乏能用于測(cè)試潛在療法的模型，治療領(lǐng)域發(fā)展緩慢。近日，倫敦帝國(guó)理工學(xué)院（Imperial College London）的科學(xué)家們?cè)谌嗽炱鞴倌Ｐ椭袦y(cè)試了病毒感染，這一成功有望加速該領(lǐng)域的研究。相關(guān)論文已發(fā)表在《Nature Communications》上。

人造器官能模擬整個(gè)器官的細(xì)胞構(gòu)成和生理機(jī)能，在藥物安全性測(cè)試中能作為動(dòng)物模型的替代品，但迄今為止它們還沒(méi)有被用于測(cè)試傳染性疾病與器官的相互作用。帝國(guó)理工的研究者使用了人造肝臟的器官芯片（Organs-on-chips），測(cè)試它對(duì)乙型肝炎病毒感染的反應(yīng)，來(lái)確定病原體與人造器官的相互作用。

器官芯片將人體活細(xì)胞放置在與目標(biāo)器官的生理、機(jī)械和結(jié)構(gòu)都相似的腳手架上。細(xì)胞周圍有導(dǎo)管模擬流過(guò)身體的血流，藥物或者病毒經(jīng)由導(dǎo)管流過(guò)細(xì)胞。與傳統(tǒng)方法相比，用于測(cè)試的活細(xì)胞在芯片上持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，并且比傳統(tǒng)的模型系統(tǒng)需要的感染劑量更低。結(jié)果表明，器官芯片上的肝臟細(xì)胞可以感染生理水平的HBV，并且對(duì)病毒產(chǎn)生與真人肝臟相似的生物學(xué)反應(yīng)，包括免疫細(xì)胞活化和其他感染標(biāo)記。此外，這個(gè)平臺(tái)揭示了HBV病毒逃避內(nèi)在免疫反應(yīng)的復(fù)雜手段，這一發(fā)現(xiàn)或可用于未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)。盡管這項(xiàng)技術(shù)尚處于早期階段，但研究者表示，它終有可能讓患者獲得新型個(gè)體化藥物。在將來(lái)醫(yī)生有望使用來(lái)自實(shí)際患者的細(xì)胞，而不是通用細(xì)胞系，來(lái)測(cè)試其對(duì)某些藥物的反應(yīng)，從而使治療更具針對(duì)性。

論文主要作者M(jìn)arcus Dorner博士說(shuō)：“這是第一次使用器官芯片技術(shù)來(lái)測(cè)試病毒感染，我們的工作代表了這項(xiàng)技術(shù)的下一個(gè)應(yīng)用前沿，我們希望它終能夠降低與臨床試驗(yàn)相關(guān)的成本和時(shí)間，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看這將有利于患者。”

二、新臨床試驗(yàn)力圖改善患者肝纖維化和肝硬化

Intercept公司近日宣布，其即將開(kāi)展名為REVERSE的3期臨床試驗(yàn)研究。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的研究，將在約540例經(jīng)活檢確診為非酒精性脂肪肝炎（NASH）引起的肝硬化的患者中，評(píng)估使用奧沙膽酸（oceticholic acid，OCA）的療效和安全性。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種脂肪在肝臟中堆積的肝病，可能會(huì)導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化。據(jù)估計(jì)，NASH將在不久后成為晚期肝病的常見(jiàn)原因，這些患者通常都需要肝移植。目前沒(méi)有獲批的用于NASH的治療方案，這一領(lǐng)域還有巨大的醫(yī)療需求待滿足。

REVERSE試驗(yàn)將在北美、歐洲、澳大利亞和新西蘭等地進(jìn)行。主要終點(diǎn)是在治療12個(gè)月后，使用NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)（CRN）系統(tǒng)評(píng)分時(shí)，至少出現(xiàn)一個(gè)階段的肝纖維化組織學(xué)改善的受試者所占的百分比。患者將以1：1：1的比例隨機(jī)分配至三個(gè)組，分別接受每日一次OCA 10mg，但在三個(gè)月時(shí)滴定至25mg或者安慰劑。成功完成REVERSE雙盲階段的患者將有資格參加長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展階段試驗(yàn)。

“NASH很快將超越丙型肝炎，成為美國(guó)和歐洲肝移植的主要原因，因此急需有效的治療方法來(lái)逆轉(zhuǎn)患者的肝纖維化和肝硬化，”Intercept總裁兼席執(zhí)行官M(fèi)ark Pruzanski博士評(píng)價(jià)說(shuō)，“OCA是目前獲得美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)定的NASH藥物，隨著3期臨床研究REGENERATE和REVERSE的進(jìn)展，我們有望將個(gè)獲批的療法帶給患有肝纖維化和肝硬化的NASH患者，他們有較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生肝功能衰竭?！?

參考資料：

[1] Poxel Presents Preclinical Proof-of-Concept Data for PXL770 in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) at Global NASH Congress 2018

[2] ContraVir Pharmaceuticals Announces TXL? Has Been Granted Orphan Drug Designation for the Treatment of HBV in a Pediatric Population

[3] Organ-on-chip technology enters next stage as experts test hepatitis B virus

[4] Intercept Announces Phase III REVERSE Trial Evaluating OCA for the Treatment of NASH Patients With Compensated Cirrhosis