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耐藥耐藥，煩得不要不要（二）：為啥耐藥？（上）

乙肝病毒耐藥是有緣有故的。

一、病毒狡猾，變異乃是必然

耐藥是乙肝病毒進化機制的一種表現(xiàn)形式。先是免疫系統(tǒng)的反擊機制，試圖驅趕病毒，遺憾的是，絕大多數(shù)慢乙肝病人的免疫系統(tǒng)抵擋不住乙肝病毒，甚至有自毀居家和家居者，比如由免疫激活后過度應答導致的肝衰竭，也未能成功保衛(wèi)好疆土。進而借助外來援兵，使用核苷類抗病毒藥物，以抑制瘋狂復制的乙肝病毒。面對雙重壓力，病毒通過變異的方式來應對，那些成功變異的病毒就被“選擇”出來，原先有效的藥物不再對它們起抑制效用。此時，變異的病毒再次瘋狂復制，其破壞能力和猙獰面目比野生病毒株還要強、還要可怕。

既讓人無奈也挺有趣的是，乙肝病毒是個有缺陷的家伙，而所謂的缺陷恰恰是它的優(yōu)勢。乙肝病毒在自我復制（拷貝）的過程中，缺乏自我矯正功能，拷貝結果會走樣，這對它自身而言不見得是壞事，當然也不會讓我們覺得好笑。乙肝病毒每產一個崽的時候都有可能發(fā)生變異，頻率是每個核苷酸平均變異2.1×10的負4次方。反過來描述可能更容易理解：在病毒的每一個復制周期中，參與復制的21000個核苷酸（位點）中可產生一個變異。這種變異與人體的免疫壓力和藥物選擇壓力沒有關系，屬于自然變異。如果這種變異恰恰發(fā)生在我們早已熟悉并為之厭煩的耐藥基因位點上，同樣也會產生耐藥。所以，“變異是必然的”可由此得到部分解釋。不過，這與預存耐藥不完全是一回事。預存耐藥主要指一個慢乙肝患者初感染的病毒株就是變異的，但也可能與天然變異有關。

二、藥物缺陷，避免耐藥很難

核苷類藥物并非一把銳利的刀，它不可能一刀砍下就把病毒消滅，它（們）只能“黏附”在乙肝病毒P基因鏈的幾個堿基位點上，從而阻礙病毒基因的啟動、延伸或負鏈的形成，終使病毒的崽子們越來越少，并趨向于零。

有專家說，只要是核苷類藥物，病毒變異就難以避免，變異只是個時間問題。這話未免有失偏頗，畢竟抗病毒這件事并不是核苷類藥物在孤軍作戰(zhàn)，機體免疫功能也在協(xié)同戰(zhàn)斗！此外，派遣戰(zhàn)斗力強的部隊，并指揮有方，也可以讓耐藥成為偶發(fā)事件。例如恩替卡韋的6年耐藥發(fā)生率僅為1.2%左右；替諾福韋上市以來至今依然是零耐藥。