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創(chuàng)新藥三季度報(bào)告：創(chuàng)新力量集中于頭部企業(yè)，全球首創(chuàng)新藥取得突破，腫瘤藥扎堆存風(fēng)險(xiǎn)

近年來，我國醫(yī)藥領(lǐng)域改革持續(xù)推進(jìn)，釋放鼓勵(lì)創(chuàng)新信號(hào)，創(chuàng)新藥市場(chǎng)環(huán)境不斷改善，新藥研發(fā)進(jìn)入了新的發(fā)展階段。為反映中國創(chuàng)新藥現(xiàn)狀、推動(dòng)中國創(chuàng)新藥發(fā)展，證券時(shí)報(bào)8月7日正式發(fā)布“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”，按照新的藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)創(chuàng)新藥的定義，將真正的創(chuàng)新藥納入指數(shù)，并進(jìn)行評(píng)價(jià)。

截至9月底，“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”追蹤的創(chuàng)新藥升至602個(gè)，較7月1日基準(zhǔn)日增加了80個(gè)成分樣本，指數(shù)二季度累計(jì)上漲14.78%，反映出我國創(chuàng)新藥研發(fā)持續(xù)穩(wěn)步推進(jìn)。

但從創(chuàng)新布局來看，我國有超過一半在研創(chuàng)新藥的適應(yīng)癥集中在抗腫瘤，絕大部分的創(chuàng)新都是針對(duì)國際熱門靶點(diǎn)進(jìn)行的快速跟隨，且基于同一靶點(diǎn)的研發(fā)同質(zhì)化程度高，另外，針對(duì)新靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的完全創(chuàng)新的新藥數(shù)量也較少，這是我國創(chuàng)新藥研發(fā)暴露出的短板。

過半創(chuàng)新藥聚焦抗腫瘤領(lǐng)域?

“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的602個(gè)成分樣本，來自于89家上市藥企（包括在國內(nèi)、香港和美國上市的公司）和210家非上市藥企（含科研院所和大學(xué)）的創(chuàng)新藥。其中，89家上市藥企貢獻(xiàn)了325個(gè)，210家非上市藥企貢獻(xiàn)了277個(gè)。

在“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成分樣本中，1類化藥有402個(gè)，占比66.78%，說明小分子藥物是創(chuàng)新藥企研發(fā)的重點(diǎn)。近年來，以新藥為主業(yè)的生物初創(chuàng)企業(yè)崛起，大分子生物藥IND批量涌現(xiàn)，目前有196個(gè)生物創(chuàng)新藥入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成分樣本，占比32.56%。Frost&?Sullivan?預(yù)計(jì)國內(nèi)生物藥將成為醫(yī)藥行業(yè)最具前景的投資機(jī)會(huì)，2016-2021年生物藥將保持16.4%的年復(fù)合增長率。

與化學(xué)藥和生物藥對(duì)比，中藥新藥研發(fā)略顯不足，入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成分樣本的中藥僅有4個(gè)，幾乎可以忽略。背后的原因是，近年來特別是2015年后，由于中藥創(chuàng)新難等原因，中藥新藥申報(bào)和獲批臨床的數(shù)量降至冰點(diǎn)。

無論是化藥還是生物藥，抗腫瘤都是我國新藥研發(fā)的首選領(lǐng)域。在“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的創(chuàng)新藥樣本中，有324個(gè)屬于抗腫瘤藥物，占比近54%。據(jù)估計(jì)，由于老齡人口的增長，至少在2050年前，我國腫瘤患者數(shù)都將維持增長。而由于絕大部分惡性腫瘤危及生命并且癌癥晚期患者生活質(zhì)量差等因素，抗腫瘤藥物的市場(chǎng)接受度和迭代速度明顯高于慢性病藥物，因此越來越多的公司將目光集中在抗腫瘤領(lǐng)域。

腫瘤藥扎堆研發(fā)存風(fēng)險(xiǎn)

在這樣的背景下，抗腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新藥的臨床開發(fā)面臨日益激烈的競(jìng)爭(zhēng)。從靶點(diǎn)來看，醫(yī)藥企業(yè)在同一靶點(diǎn)上的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)越來越激烈，基于同一靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥研發(fā)同質(zhì)化程度也越來越高。

競(jìng)爭(zhēng)最激烈的當(dāng)屬PD-1/L1賽道。上半年P(guān)D-1繼續(xù)大放異彩，據(jù)估計(jì)四大國產(chǎn)PD-1單抗銷售總額可能達(dá)到了近40億元，與此同時(shí)，康方生物/中國生物制藥、譽(yù)衡藥業(yè)、嘉和生物等第二梯隊(duì)的PD-1也迎來了上市熱潮。而在第一、第二梯隊(duì)之外，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全國范圍之內(nèi)，宣稱有PD-1/L1產(chǎn)品的企業(yè)超過100家。

除了PD-1/PD-L1外，EGFR抑制劑、CDK4/6抑制劑、HER2抑制劑、VEGFR抑制劑等品種也是藥企扎堆研發(fā)的抗腫瘤藥物，這些靶點(diǎn)已有藥物上市。一些新靶點(diǎn)也開始出現(xiàn)一定程度的扎堆現(xiàn)象，如CD47、OX40等，可以預(yù)見，隨著時(shí)間推移，此類靶點(diǎn)未來還會(huì)涌現(xiàn)出更多的申報(bào)藥物。

上個(gè)月，天境生物與艾伯維就公司在研CD47單抗TJC4的開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，總額19.4億美元的首付款和里程碑付款，再加上不少于10億美元的潛在合作，這筆交易潛在價(jià)值可達(dá)30億美元，刷新中國創(chuàng)新藥企產(chǎn)品權(quán)益轉(zhuǎn)讓紀(jì)錄。在“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的創(chuàng)新藥樣本中，除了天境生物外，還有恒瑞醫(yī)藥、宜明昂科、長春高新、康方生物、信達(dá)生物等多家企業(yè)布局了CD47靶點(diǎn)。而在全球范圍內(nèi)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，已有20多款針對(duì)CD47或其配體的藥物進(jìn)入了臨床階段。

OX40是腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)，目前全球已經(jīng)有十余款OX40抗體邁入了臨床階段。在我國，已有恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、麗珠集團(tuán)、科望生物、祐和醫(yī)藥等企業(yè)率先布局了OX40賽道，從進(jìn)度來看，僅信達(dá)生物的OX40單抗進(jìn)入了1期臨床，其余尚處于臨床準(zhǔn)備階段。

擁擠的賽道意味著艱難的競(jìng)爭(zhēng)，如果不能進(jìn)入最先研發(fā)成功的前三名搶占市場(chǎng)，除非企業(yè)的營銷能力非常強(qiáng)，否則扎堆重復(fù)做同一種“創(chuàng)新藥”的企業(yè)最后很可能會(huì)落得個(gè)“陪跑”的下場(chǎng)。因此，在腫瘤藥研發(fā)同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)越來越激烈的大環(huán)境下，如何進(jìn)行“差異化”競(jìng)爭(zhēng)是研發(fā)企業(yè)要面對(duì)的問題。

此外，創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市需要花費(fèi)十年左右的時(shí)間，創(chuàng)新藥企需要投入大量的人力、物力成本，但成功的概率并不高，除了競(jìng)爭(zhēng)的風(fēng)險(xiǎn)，藥物的研發(fā)和審批進(jìn)度也有低于預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，新藥迭代速度變快、研發(fā)進(jìn)程縮短，即使研發(fā)成功獲批上市了，也有很快被市場(chǎng)淘汰的風(fēng)險(xiǎn)。因此，國內(nèi)做抗腫瘤藥物研發(fā)的企業(yè)應(yīng)對(duì)此保持警醒。

“七成”企業(yè)僅有一個(gè)創(chuàng)新藥

我國創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)出馬太效應(yīng)，頭部企業(yè)往往擁有多個(gè)或一批創(chuàng)新藥品種。

以數(shù)量計(jì)，創(chuàng)新藥第一梯隊(duì)有5家企業(yè)，分別是恒瑞醫(yī)藥、中國生物制藥、東陽光、石藥集團(tuán)和復(fù)星醫(yī)藥，這5家企業(yè)均有10個(gè)以上創(chuàng)新藥；第二梯隊(duì)包括信達(dá)生物、科倫藥業(yè)、君實(shí)生物、貝達(dá)藥業(yè)等18家企業(yè)（含科研院所和大學(xué)），均有5個(gè)以上創(chuàng)新藥。第一和第二梯隊(duì)企業(yè)分別擁有100和107個(gè)創(chuàng)新藥，合計(jì)占到創(chuàng)新藥總數(shù)的34%。

恒瑞醫(yī)藥有31個(gè)創(chuàng)新藥被納入指數(shù)，也是唯一一家創(chuàng)新藥得分超過1000的公司，無論是創(chuàng)新藥數(shù)量還是得分均遙遙領(lǐng)先。作為化藥巨頭，恒瑞醫(yī)藥在生物藥領(lǐng)域也進(jìn)行了強(qiáng)勢(shì)布局，在其31個(gè)創(chuàng)新藥中有21個(gè)化藥、10個(gè)生物藥。恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)快速跟隨的代表，緊隨國際前沿?zé)衢T靶點(diǎn)，且進(jìn)度保持居于前列，其EZH2、CD47、c-Met等靶點(diǎn)藥物國內(nèi)最早進(jìn)入臨床，有望成為“中國新”；在近年興起的雙抗領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥的PD-L1/TGFβ雙抗SHR-1701注射液也走在最前的位置。

第一梯隊(duì)的其余藥企中，中國生物制藥、東陽光、復(fù)星醫(yī)藥布局以化藥為主，生物藥布局較少，中國生物制藥和復(fù)星醫(yī)藥過半創(chuàng)新藥均屬于抗腫瘤領(lǐng)域，也布局抗感染和消化系統(tǒng)藥物；東陽光的創(chuàng)新藥布局較分散，以抗感染藥物和呼吸系統(tǒng)藥物為主。近年來，石藥集團(tuán)在研發(fā)上聚焦抗腫瘤領(lǐng)域，在其15個(gè)創(chuàng)新藥中有10個(gè)屬于抗腫瘤藥，與恒瑞醫(yī)藥類似，石藥集團(tuán)化藥、生物藥布局趨于全面，且生物藥賽道布局超前，在其4個(gè)生物藥中，既有全新靶點(diǎn)的單抗藥物，又有熱門的雙抗和抗體偶聯(lián)藥物。

與第一梯隊(duì)偏向于全面的布局不同，第二梯隊(duì)的創(chuàng)新藥公司規(guī)模更小，布局多專注于特定領(lǐng)域。

比如，科濟(jì)生物聚焦于CAR-T細(xì)胞等腫瘤免疫治療藥物，在其5個(gè)創(chuàng)新藥中有4個(gè)是CAR-T細(xì)胞藥物；君實(shí)生物專注于創(chuàng)新單克隆抗體藥物研發(fā)，共有7個(gè)單抗類藥物入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成分樣本；貝達(dá)藥業(yè)聚焦腫瘤領(lǐng)域，其入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成分樣本的7個(gè)品種，均為小分子抗腫瘤藥物；廣生堂專注于肝病治療藥物的研發(fā)，在其入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成分樣本的5個(gè)創(chuàng)新藥中，有3個(gè)是治愈乙肝“登峰計(jì)劃”藥物，另1個(gè)是治療非酒精性脂肪性肝炎藥物。

總體上，第二梯隊(duì)的企業(yè)情況各不相同，但趨勢(shì)是越來越多的企業(yè)加入到抗腫瘤藥、抗體藥的布局當(dāng)中來。如貝達(dá)藥業(yè)在扎根小分子靶向藥物的同時(shí)，正在拓展大分子藥物研發(fā)，今年6月份公司投資引進(jìn)了PD-1和CTLA-4兩個(gè)單抗項(xiàng)目。

另一方面，創(chuàng)新能力較弱的企業(yè)占據(jù)了絕大多數(shù)，在貢獻(xiàn)了“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”創(chuàng)新藥樣本的299家企業(yè)中，有69%的企業(yè)僅有1個(gè)創(chuàng)新藥，這當(dāng)中絕大部分是成立不久的實(shí)力較弱的創(chuàng)新藥企業(yè)，但也不乏老牌上市藥企，如片仔癀、華蘭生物、華北制藥、貴州百靈、白云山等。

值得關(guān)切的是，未來，醫(yī)藥制造企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)是創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)，并且，好的獨(dú)家品種才有可能在競(jìng)爭(zhēng)中勝出，仍在堅(jiān)守仿制藥的上市公司前景堪憂。在當(dāng)前我國創(chuàng)新藥研發(fā)同質(zhì)化嚴(yán)重的背景下，創(chuàng)新藥數(shù)量較少的公司，既面臨著研發(fā)是否成功的風(fēng)險(xiǎn)，也面臨著上市后市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈的風(fēng)險(xiǎn)。

多家公司布局全球首創(chuàng)藥物

當(dāng)前我國自主新藥已經(jīng)開始進(jìn)入加速成長期，但絕大部分的創(chuàng)新都是針對(duì)國際熱門靶點(diǎn)進(jìn)行的快速跟隨。這種模式的特點(diǎn)是研發(fā)的靶點(diǎn)已經(jīng)經(jīng)過國外臨床一定的驗(yàn)證，有的甚至已有成功上市的藥物，因此研發(fā)成功率較高，風(fēng)險(xiǎn)較低。缺點(diǎn)是此類研發(fā)容易扎堆，而一旦低成本、低價(jià)格的后來者上市后，如果跟隨者沒有顯著的療效優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)地位會(huì)岌岌可危。

但在全球首創(chuàng)藥物方面，中國藥企依然沒有建樹，創(chuàng)新成色還有待提升。在“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”追蹤的602個(gè)創(chuàng)新藥中，絕大部分屬于快速跟隨的藥物，針對(duì)新靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的完全創(chuàng)新的新藥數(shù)量較少。

億帆醫(yī)藥是走在前列的公司，其控股子公司Evive?Biotech的F-652屬于全球首創(chuàng)藥，正在開展臨床的適應(yīng)癥有5個(gè)，目前已完成移植物抗宿主病的?IIa?臨床試驗(yàn)和急性酒精肝炎的?IIa?臨床試驗(yàn)。據(jù)國海證券測(cè)算，F(xiàn)-652在這兩大適應(yīng)癥的銷售峰值有望分別達(dá)到1.67億美元和5.34億美元。最近，Evive?Biotech的CEO表示，該公司計(jì)劃明年在香港、紐約或上海進(jìn)行IPO，目前正按計(jì)劃向美國監(jiān)管部門提交生物藥品新藥注冊(cè)申請(qǐng)，有望成為首家獲批在美國市場(chǎng)銷售生物創(chuàng)新藥的中國企業(yè)。

復(fù)星醫(yī)藥的ORIN1001片正在開展針對(duì)晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，公司表示，ORIN1001片為具有新酶型靶點(diǎn)、新作用機(jī)制和新化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的首創(chuàng)（First-in-Class）小分子藥物。去年，ORIN1001獲美國FDA授予治療復(fù)發(fā)性、難治性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌（包括三陰乳腺癌）的快速通道資格。

眾生藥業(yè)的ZSP1601片是國內(nèi)首個(gè)獲批臨床的用于NASH治療的小分子化學(xué)創(chuàng)新藥物，作用機(jī)制新穎，被業(yè)內(nèi)看做是具備成為First-In-Class的藥物品種。ZSP1601片目前處于Ib/IIa期臨床試驗(yàn)，該品種在臨床前研究中表現(xiàn)出了顯著的抗炎及抗肝纖維化作用，尤其在抗肝纖維化方面的強(qiáng)效作用表現(xiàn)出色。

福瑞他恩是開拓藥業(yè)自主研發(fā)的潛在first-in-class創(chuàng)新藥物，該藥是全球首創(chuàng)外用雄激素受體拮抗劑，正在在中國和美國同時(shí)開展用于治療雄激素性脫發(fā)的I和II期臨床試驗(yàn)。8月份，開拓藥業(yè)稱，福瑞他恩美國Ib期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，所有受試者成功出組，正在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析、清理和總結(jié)，初步驗(yàn)證了多次外用給藥具有良好的安全性和耐受性。

CAR-T治療目前主要由中美兩國引領(lǐng)發(fā)展，我國有少數(shù)企業(yè)在布局CAR-T品種上贏得了先機(jī)。如傳奇生物的LCAR-B38M細(xì)胞制劑是全球首款作用于BCMA靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品，目前正在中美兩地開展2期臨床試驗(yàn)。據(jù)傳奇生物招股書顯示，該藥將于今年底前在美國提交上市申請(qǐng)，并于2021年在中國提交上市申請(qǐng)。

10月5日，佐力藥業(yè)的參股公司科濟(jì)生物宣布，其CT041被美國FDA授予“孤兒藥”稱號(hào)，用于治療胃腺癌和食管胃結(jié)合部腺癌。CT041為科濟(jì)生物全球首創(chuàng)的CLDN18.2?CAR-T細(xì)胞藥物，用于治療CLDN18.2陽性實(shí)體腫瘤患者。CLDN18.2是一種胃特異性膜蛋白，被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點(diǎn)。今年5月，CT041在美國獲批臨床；今年8月，該產(chǎn)品首次在中國獲批臨床。